Presentación y justificación
El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica rara que se define por la tríada de anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia y daño renal renal agudo.
El término MAT define una lesión histológica de arteriolas y capilares que se caracteriza por engrosamiento e inflamación de la pared vascular, desprendimiento de células endoteliales, ampliación del espacio subendotelial por acumulaciones de proteínas y material de lisis celular, y la presencia de trombos plaquetarios ocluyendo las luces vasculares. Existen 2 entidades clínicas caracterizadas por lesiones de MAT primaria, de causa y base fisiopatológica diferente: la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y el SHU.
La mayoría de los casos de SHU en pediatría son secundarios a una infección entérica por Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC) u otros gérmenes productores de verotoxina (VTEC) dando lugar a lo que se conoce como SHU típico o STEC (VTEC)-SHU. La toxina Shiga ejerce un efecto lesivo directo sobre el endotelio vascular, desencadenando diversos eventos celulares y vasculares que conducen al desarrollo de MAT. STEC-HUS es una de las causas más comunes de lesión renal aguda en niños. Se estima que la diarrea asociada con STEC ocurre en 2,8 millones de casos/año en todo el mundo y la incidencia de STEC-HUS varía de 0,5 casos/100.000 habitantes en Finlandia a 12 casos/100.000 habitantes en Argentina, donde es endémica.
En un porcentaje bajo (10%) de los casos, el SHU se produce como consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del sistema del complemento, por causas genéticas o adquiridas (autoanticuerpos), que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos de MAT sistémica. Este tipo de SHU relacionado con una desregulación del complemento se denomina SHU atípico (SHUa) o SHU mediado por complemento (CM-SHU).
En los pacientes con SHUa la desregulación de la vía alternativa del complemento, impide que en condiciones de activación del complemento (generalmente por la presencia de factores ambientales) se controle adecuadamente la actividad del complemento sobre las células propias, provocando daño endotelial, inflamación y trombosis secundaria.
El SHUa se considera una enfermedad ultrarrara. Existen muy pocos datos acerca de su incidencia y prevalencia, siendo limitados el conocimiento de la epidemiología real de enfermedad. En Estados Unidos se estima que el SHUa tiene una incidencia anual de ∼ 1-2 casos/millón de habitantes. En Europa, en un estudio multicéntrico internacional reciente se observó una incidencia de 0,11 casos/millón de habitantes. Con relación a la prevalencia, la European Medicines Agency (EMA) estima que esta puede ser ∼3,3 pacientes por millón de habitantes/año en menores de 18 años, con cifras inferiores en adultos. El SHUa puede aparecer a cualquier edad de la vida. En la edad pediátrica, el SHUa es potencialmente más grave en los menores de 2 años, ya que las formas genéticas más severas suelen debutar a edad temprana.
De los más de 1.000 pacientes con SHUa publicados en la literatura, se han detectado mutaciones en una o más proteínas del sistema del complemento en aproximadamente el 60% de ellos, aunque no se descarta que en el resto exista también un componente genético (con implicación de genes del complemento u otros tipos, como genes de la coagulación) y/o de autoinmunidad no identificados. De hecho, es destacable el hallazgo de autoanticuerpos contra el factor H del complemento (FH) en el 5-10% de los pacientes con SHUa. A diferencia del STEC-SHU, que suele ser un evento único, en ausencia de tratamiento específico el SHUa puede ser una entidad crónica y recidivante desencadenada por factores ambientales o triggers que causan activación incontroladas del sistema del complemento.
El diagnóstico de SHUa primario se realiza por exclusión, tras descartar un déficit de ADAMTS13 (PTT) o la infección por STEC (STEC-SHU). No obstante, el diagnóstico de SHUa constituye una urgencia y se recomienda una sospecha activa, que permitirá el tratamiento precoz. Considerando que la PTT es una entidad pediátrica rarísima, no se recomienda esperar al resultado del ADAMTS13 antes de iniciar el tratamiento con bloqueantes C5 del complemento.
En niños, algunos casos de MAT no mediados por complemento se asocian a mutaciones en DGKE , o bien a enfermedades metabólicas como la aciduria metilmalónica por déficit de CblC, o, más frecuentemente (5% de los casos de SHU en niños y de hasta el 15% en series de casos de Unidades de Cuidados Intensivos Pediátricos (UCIP)), con infecciones invasivas por serotipos de Streptococcus pneumoniae productores de la enzima neurominidasa (que exponen el criptoantígeno T en la superficie celular y originan el fenómeno de MAT), o con la infección por el virus H1N1 o SARS-CoV-2. En la población general, se han descrito asimismo casos de MAT asociados a infecciones víricas (CMV, VIH, parvovirus), procesos neoplásicos, fármacos (antitumorales como los inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial, inmunosupresores como los inhibidores de la calcineurina [ciclosporina y tacrolimus] o los inhibidores de la mammalian target of rapamycin [mTOR; sirolimus, everolimus], antiagregantes plaquetarios, antivirales u anticonceptivos orales, entre otros), la hipertensión arterial maligna, el trasplante de progenitores hematopoyéticos o de órganos sólidos, el embarazo y el posparto, enfermedades sistémicas autoinmunes o glomerulonefritis.
Es importante recalcar que en algunos pacientes no es posible demostrar ninguna de las mencionadas causas de MAT, mientras que en otros puede coexistir más de un factor etiológico, dando lugar a una clínica heterogénea y a un diagnóstico difícil al inicio del cuadro, que es el momento crítico para iniciar un tratamiento precoz que evite secuelas a largo plazo.
De hecho, el solapamiento entre estas entidades no es infrecuente y se ha descrito, por ejemplo, que hasta un 25% de los pacientes con STEC-SHU en poblaciones seleccionadas presentan mutaciones en el sistema del complemento, pudiéndose considerar en estos casos que la infección por STED es el factor desencadenante y que la enfermedad subyacente sea en realidad un SHUa. También se han encontrado mutaciones en el sistema del complemento en un 27% de los pacientes con SHU postrasplante asociado al uso de inhibidores de la calcineurina y en un 33% de los pacientes con SHU asociado a enfermedades autoinmunes. Estas cifras podrán cambiar en el futuro a medida que las investigaciones avancen. De momento se desconoce si determinadas situaciones clínicas son el detonante de la activación del complemento en individuos susceptibles genéticamente.
Resulta necesario subrayar que la clasificación de las MAT es un tema de actualidad y que existe un importante debate en la comunidad médica como consecuencia del constante avance en el conocimiento de la fisiopatología de estas entidades. En general se considera que la patogenia del SHUa se explica por la conjunción de factores de riesgo genética con otros factores ambientales, y que en presencia de factores desencadenantes potentes la enfermedad puede aparecer sin un claro riesgo genético o con un riesgo bajo, mientras que en individuos con alto riesgo genético, se precisa de un desencadenante ambiental leve para la aparición de la enfermedad.
En el año 2011, las agencias reguladoras de Estados Unidos y Europa aprobaron la indicación de Eculizumab para el tratamiento del SHUa. Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa inhibiendo la activación del C5 y bloqueando la generación de la anafilatoxina proinflamatoria C5a y la formación del complejo de ataque de membrana, causante de la lisis celular. En estudios prospectivos en pacientes con SHUa, Eculizumab ha demostrado interrumpir eficazmente el proceso de MAT y sus consecuencias, asociándose con una rápida y significativa mejora de las alteraciones hematológicas y de la función renal, que se mantiene a largo plazo, así como con mejoras de la afectación sistémica y de la hipertensión arterial. Adicionalmente, hasta la fecha se han publicado series de pacientes con MAT aparentemente secundarias tratados de forma exitosa con Eculizumab (MAT asociada a fármacos, a trasplante de órgano sólido o de progenitores hematopoyéticos, a embarazo y a lupus eritematoso sistémico, entre otras entidades). El hecho de que el bloqueo del complemento (Eculizumab) se asocie con una buena respuesta clínica y una reversibilidad de la MAT sugiere que la desregulación del complemento de base por un tiempo limitado, no genética (o crónica) tiene probablemente un papel importante en muchos casos de SHUa secundarias, predisponiendo a los pacientes a su desarrollo.
Por su parte, en Junio de 2022, se aprobó en España la indicación de Ravulizumab para el tratamiento del SHUa. Ravulizumab es una molécula modificada a partir del Eculizumab que se caracteriza por una mayor biodisponibilidad con igual perfil de eficacia y seguridad que permite la administración en pauta de mantenimiento cada 4 u 8 semanas en pacientes con peso inferior o superior a 20 Kg respectivamente.
Ambos tratamientos son de administración endovenosa.
